在 2019 年世界卫生组织发布的一份报告中显示，癌症在 112 个国家中是 70 岁之前死亡的第一或第二原因[1]。
而在 2021 年 12 月，临床医学顶刊柳叶刀更是发文表示：全球 15-39 岁人群中的患癌比例正在逐年攀升，癌症在世界各国正表现出年轻化的趋势[2]。
半个世纪以来，癌症的研究不断深入，对于癌症起源的解释也是五花八门，至今没有一个定论。
然而，无论是专业机构的研究人员，还是街头巷尾的普通群众，都曾思考过的一个问题就是：究竟是什么导致了癌症！
日常生活中，我们会遭遇一些 “至暗时刻”，此时，我们往往将这种遭遇归结于 “倒霉”“运气差”。
那么，“倒霉”或者 “运气差” 是否也会是导致癌症发生的原因之一呢？
荒谬的问题往往都会有一个科学的解释！
为了回答这个问题。耶鲁大学公共卫生学院的生物统计学家和进化生物学家 Jeffrey Townsend 在进化生物学顶刊《Molecular Biology and Evolution》发表题为《Attribution of Cancer Origins to Endogenous, Exogenous, and Preventable Mutational Processes》的研究性论文。研究人员使用自然选择进化数学模型对 24 种癌症类型的发生原因进行分析，建立了一种评估癌症发生的量化模型，并评估了这些原因与 Bad luck（“倒霉”或者 “运气差”）的关系，解释了癌症发生“内因” 和“外因”之间的联系。
过去的半个世纪的研究让我们对癌症的发生有了一个宏观的理解，即致癌基因突变导致正常细胞无限增殖最终演化为癌症。因此，准确评估体内突变的数量和突变原因对于研究癌症起源至关重要。
众所周知，特定癌症发病率不仅与不良环境暴露相关（外因，普遍性），也与体内自身突变累积相关（内因，“倒霉” 或者 “运气差”）。如何区分内因和外因在癌症诱因中的占比对于研究癌症发生和预防显得十分重要。
Fig.1 Calculating the cancer effects by mutational source for a LUSC, TCGA-98-AS3)-01A-11D-A26M-08.
为了对肿瘤发生的内因与外因进行准确区分。研究人员使用数学模型和算法对不同癌症类型中突变过程的特征进行了分析和量化。对内源性的 “运气” 因素和外源性的环境暴露对于癌症发生的占比大小进行了界定。
Fig.2 Box plots of the median JSD between the proportional input of each mutagenic source and the proportion.
同一类型癌症在不同患者之间具有很强的个体差异性。同样地，外界环境诱因对不同患者之间的致癌效应也存在差异性。为了标准化地去分析癌症与其诱因之间的关系。研究人员使用 JS 散度（Jensen-Shannon Divergence）来对个体差异进行了定量分析。结果发现，大多数原发性皮肤黑色素瘤都可归因于紫外线辐射。
在许多文章中，我们已经被普及了各种防癌养生小常识。而对于这些可以被 “预防” 的癌症类型（皮肤癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌和宫颈癌）， 研究人员对他们进行了定量分析，结果发现这些可预防的癌症与不可预防癌症（低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤和前列腺腺癌） 之间在突变权重和癌症效应之间都存在巨大差异。证明了研究人员建立这种估算方法的有效性。
Fig.3 Mutational process weights and cancer effects for unknown and etiology-associated mutation signatures.
在甲状腺癌中，平均 46% 的突变来自于胞嘧啶脱氨酶，因此常规认为最大限度地减少胞嘧啶脱氨酶突变（通过避免或抑制病毒感染）就可以用来预防这种癌症发生。然而，研究人员通过计算分析发现最大的癌症效应变异的过程几乎都与衰老有关。因此，简单通过减少胞嘧啶脱氨酶突变可能无法起到预期的甲状腺癌预防作用。
最后，研究人员使用前述方法对衰老这一重要癌症诱因进行了分析。并将每种癌症的诱因分为年龄依赖型和非年龄依赖型。
其中，黑色素瘤（原发性和转移性）、肺癌（腺癌和鳞状细胞癌）、头颈癌、膀胱癌、宫颈癌和肝癌属于非年龄依赖型，也就是存在年轻化的发病趋势，并且与各类环境诱变因素相关（紫外线暴露、吸烟、致突变化学物质暴露和病毒 感染等）！而脑神经胶质瘤。甲状腺癌、前列腺癌则属于典型的年龄依赖型。
综上，这篇文章让我们从纯数学的角度看到了癌症发生的起源。不同于以往研究某一个基因变化导致癌症发生，研究人员通过定量各个突变所产生的的癌症突变比例来衡量其癌症效应大小，并最后计算其与癌症发生之间的因果关系比重。为我们预测癌症发生和预防癌症提供了一个新的方法。
最后，文章总结全文并回答了：“倒霉”或 “运气差” 是否是癌症发生的原因。
“倒霉” 或 “运气差”，转化为科学的语言描述为：随着年龄增长而自然积累的内源性诱变过程。研究人员通过量化不同的癌症诱因，进一步通过计算分析其发生过程，成功解决了关于外源性和内源性突变源对癌症发生的相对贡献问题。
一句话通俗解释：不同的癌症发生存在不同的驱动因素，这些因素可以通过计算量化，确实存在 “倒霉” 或“运气差”的患者。
参考文献：
1.World Health Organization (WHO). Global Health Estimates 2020: Deaths by Cause, Age, Sex, by Country and by Region, 2000-2019. WHO; 2020.
2.Alvarez, et al. “The global burden of adolescent and young adult cancer in 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019.” The Lancet Oncology 23.1 (2022): 27-52.
3.Jeffrey P. Attribution of Cancer Origins to Endogenous, Exogenous, and Preventable Mutational Processes, Molecular Biology and Evolution, Volume 39, Issue 5, May 2022
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