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错误蛋白质合成是加速衰老、缩短寿命的重要原因!

我们从何处来?我们是谁?我们向何处去?

我们向衰老、向死亡而去。

衰老,是大多数生物不可避免走向的结局。对衰老的研究,“为什么会衰老”、“可不可以不变老” 是科学史上最深奥、也最吸引人心的研究之一。

在衰老的研究中,先后提出的学说不下数十种,有些已经成为历史,有些仍然熠熠生辉,遗传学说、端粒学说、自由基学说、营养学说等,你方唱罢我方登场,九大衰老标志物就像衰老领域的 “九大护法”,彼此牵连,难分胜负,谁也不能证明自己就是导致衰老的真正元凶。

图注:九大衰老标志物:基因组不稳定,端粒磨损,表观遗传改变,蛋白稳态丧失,营养感应失调,线粒体功能障碍,细胞衰老,干细胞衰竭和细胞间通讯改变

而近期的一项研究,让这一领域再掀波澜,沉寂许久的 “差错灾难学说” 再次吸引了人们的目光。

“差错灾难学说” 是在 1963 年由化学家 Leslie Orgel 提出,他认为衰老的原因在于 RNA 翻译失误,导致有缺陷的蛋白质被合成,错误的蛋白质越来越多,破坏了正常的生理功能,最终引发衰老。

在当时并没有充分的研究证据去支持这一理论,近年来也有一些证据提示错误蛋白的累积会加速衰老,包括:

啮齿类中的长寿明星、寿命长达 30 年的非洲裸鼹鼠和只能活 2-3 年的实验室小鼠四五七相比,体内错误合成的蛋白质更少;

对酵母、果蝇和线虫进行基因改造,提高蛋白质合成的准确性后,它们的寿命延长了 23%。

近期,来自瑞士苏黎世大学 Erik Böttger 及其同事的研究,首次证明了错误蛋白质的合成会导致哺乳动物寿命缩短,衰老加速。该研究于 3 月 2 日发表于 Science Advances。

“这项研究填补了一个关键的空白,我们终于可以肯定:错误合成的蛋白质是衰老的加速剂。” 美国西北大学分子生物学家 Richard Morimoto 评论道。

为了验证 “蛋白质合成过程中的失误” 是否会导致哺乳动物衰老,研究人员对小鼠进行了基因改造,得到 Rps9 D95N 杂合敲入小鼠,这种小鼠具有容易出错的核糖体,在翻译过程中产生更多的错误蛋白质,一个例证就是:翻译错误导致产生的蛋白质长度过长的情况,在 Rps9 D95N 小鼠的发生率是普通小鼠的两倍。

这些 Rps9 D95N 小鼠在年轻时与普通小鼠在外形上几乎没有区别,看起来非常健康。但是到了 9 个月时(相当于 30 多岁的人类),Rps9 D95N 小鼠开始出现明显的早衰表现,包括脱发、毛色变灰、驼背、胸部变形。而普通小鼠到 16 个月时才会有其中一种表现。

在身体构成方面,Rps9 D95N 小鼠在 9 个月时就开始体重减少、皮下和内脏脂肪含量下降,而在普通小鼠要在 18 个月、人类要在 65 岁之后才会出现消瘦的现象。

在运动功能方面,和普通小鼠相比,Rps9 D95N 小鼠步速更慢、游泳能力也更差,经常久坐不动。

不仅如此,Rps9 D95N 小鼠还表现出了过早的贫血,血液中淋巴细胞减少、单核细胞增生,脾脏髓外造血,而这些都是走到鼠生最后阶段的小鼠才有的特征。病因不明的贫血也是老年人类容易出现的症状。

Rps9 D95N 小鼠还表现出了早衰的分子迹象,和同龄的普通小鼠相比,它们体内产生的自由基更多、氧化损伤更严重、端粒长度缩短更快、表观遗传更趋向于衰老时甲基化状态。

更重要的是,Rps9 D95N 小鼠早亡的风险和普通小鼠相比,提高了 7 倍,它们在 6.5 个月(30 岁左右)就开始出现死亡,在 16 个月时,死亡速度加剧,由此可见,降低蛋白质还会缩短寿命。

图注:普通小鼠(灰色)和 Rps9 D95N 小鼠(粉色)生存期曲线

总而言之,这项研究证明了蛋白质的错误合成将导致衰老加速和寿命缩短,而下一个亟待解决的问题是——它是如何导致衰老的?蛋白质的错误合成与人类老年疾病是否相关?

随着蛋白质稳态在衰老过程中的作用被逐渐证明,研究者 Erik Böttger 提出,“开发提高蛋白质合成准确性的药物,或许可以成为预防衰老的新策略”。

参考来源:

1.Glitchy protein production may hasten aging. https://www.science.org/content/article/glitchy-protein-production-may-hasten-aging

2.Shcherbakov D, Nigri M, Akbergenov R, Brilkova M, Mantovani M, Petit PI, Grimm A, Karol AA, Teo Y, Sanchón AC, Kumar Y, Eckert A, Thiam K, Seebeck P, Wolfer DP, Böttger EC. Premature aging in mice with error-prone protein synthesis. Sci Adv. 2022 Mar 4;8(9):eabl9051. doi: 10.1126/sciadv.abl9051. Epub 2022 Mar 2. PMID: 35235349.

3. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013 Jun 6;153(6):1194-217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039. PMID: 23746838; PMCID: PMC3836174.

来自:生物谷

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