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还不好好刷牙?最新研究表明口腔疾病会引起阿尔兹海默症

随着我国老龄化进程的持续加深,AD所导致的不可逆脑损伤正严重危害人类健康。2019年《柳叶刀》的论文显示,阿尔兹海默症已一跃成为我国人群第五大死因[1]。此外,我国60岁及以上人口阿尔兹海默症患病率高达3.7%,患者接近1000[2]

阿尔兹海默症是一种神经退行性变疾病,自1910年爱罗斯·阿尔兹海默医生首次发现以来,我们对阿尔兹海默症的病因、诊断、治疗已有百年的探索。然而,确诊率仍逐年上升,药物临床研发也频繁受挫。

随着口腔肠道微生物的提出,我们愈发认识到,全身系统是有机联系的一个整体,而关于口腔致病菌与阿尔兹海默症之间的关系我们确是知之甚少,从口腔出发,或许我们能打开AD研究的另一扇窗。

近日,中兰开夏大学牙科学院(UCLan)的研究人员在Journal of Alzheimer’s Disease杂志上首先报告了牙龈疾病与AD之间的联系,并就牙龈卟啉单胞菌与AD患者大脑中两个重要的病理病变——β淀粉样蛋白斑块()和Tao蛋白过度磷酸化引起的神经原纤维缠结的相互作用提出了新的发现。

DOI: 10.3233/JAD-220486

牙龈卟啉单胞菌是一种革兰氏阴性细菌,被认为是牙周病的主要致病菌,它能够产生多种毒力因子和细胞外蛋白酶,如脂多糖(LPS)、菌毛和牙龈蛋白酶,破坏牙齿周围结构,最终导致牙齿缺失。此外,牙龈卟啉单胞菌释放的细胞因子还可以随血液循环到达全身,引起心血管疾病、胰岛素抵抗等多种全身性疾病。

那么,AD发生和牙龈卟啉单胞菌又存在什么样的关系呢?

研究显示,AD患者大脑中LPS和牙龈蛋白酶明显升高,并且部分脂多糖以外膜囊泡的形式存在,携带部分牙龈蛋白酶和较弱的毒力因子。当口腔感染牙龈卟啉单胞菌时,大脑也会出现与AD相关的神经病理学改变。

那么,牙龈卟啉单胞菌释放的毒力因子和胞外蛋白酶是如何引起和神经原纤维缠结呢?

抗菌肽保护假说指出,AD患者大脑中的释放和沉积是初始微生物感染的结果。也有证据表明,是针对病原体产生的一系列抗微生物肽之一。

研究显示,牙龈卟啉单胞来源的条件培养基含有多种促炎因子。单独牙龈卟啉单胞菌来源的条件培养基或者其与促炎因子IL-6, IL-1β, TNFα等的混合培养基均可以有效清除前体蛋白进而释放Aβ40 Aβ42。因此,牙龈卟啉单胞菌的毒力因子可能作为免疫系统的抗原触发的释放,最终沉积为淀粉样斑块,促进阿尔兹海默症病程。

加入牙龈卟啉单胞菌条件培养基及促炎因子Aβ40 Aβ42含量的变化

Tao蛋白是一种微管蛋白,主要是维持轴突微管的稳定性。研究表明,磷酸化的TaoA在水溶液中以β片状结构存在,具有一定的抗菌性,可显著抑制牙龈卟啉单胞菌活性。这可能与磷酸化的Tao蛋白PH值下降,而牙龈卟啉单胞菌对PH值敏感,仅在6.5-7.0适合生存。

磷酸化Tao蛋白具有显著的抗菌性能

然而,过度磷酸化会导致Tao蛋白从微管解离,游离的Tao 蛋白具有毒力,并且难以溶解。而其特定结合的微管结构域塌陷,进而破坏神经元细胞骨架,降低神经原运输系统能力。神经元胞体中的游离 Tau蛋白可以转化形成成对螺旋丝或直丝,进而形成神经纤维缠结。

研究者对7种非磷酸化Tao蛋白和3种磷酸化Tao蛋白进行了透射电镜分析。研究发现,非磷酸化肽 B 的二级和三级结构表现出较少的螺旋扭曲,而肽 C 在其磷酸化后沿整个纤维长度显示出明显更多的螺旋扭曲,在三级结构上易于自我聚集以及形成成对螺旋纤丝。而成对螺旋纤丝的进一步聚集,将导致神经纤维缠结的形成,进而导致AD

磷酸化的肽C显示出更多的螺旋扭曲

综上,牙龈疾病与阿尔海默症有着密不可分的联系。口腔感染致病菌后,可使患者易感阿尔兹海默症,因此,良好的口腔卫生管理将有利于预防阿尔兹海默症的发生。

除了减少吸烟、饮酒等,或许在未来的世界阿尔兹海默月主题中,口腔卫生管理也将成为一项有效的预防措施。

参考文献:

[1] Leilei D, Pengpeng Y, Haagsma J A, et al. The burden of injury in China, 1990–2017: findings from the Global Burden of Disease Study 2017[J]. The Lancet Public Health, 2019, 4(9): e449-e461.

[2]《中国阿尔兹海默病理报告2021

[3] Kanagasingam S, von Ruhland C, Welbury R, et al. Antimicrobial, Polarizing Light, and Paired Helical Filament Properties of Fragmented Tau Peptides of Selected Putative Gingipains[J]. Journal of Alzheimer’s Disease, 2022 (Preprint): 1-13.

[4] Kanagasingam S, von Ruhland C, Welbury R, et al. Porphyromonas gingivalis conditioned medium induces amyloidogenic processing of the amyloid-β precursor protein upon in vitro infection of SH-SY5Y cells[J]. Journal of Alzheimer’s Disease Reports, 2022.

来自: 生物谷

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