随着我国老龄化进程的持续加深，AD所导致的不可逆脑损伤正严重危害人类健康。2019年《柳叶刀》的论文显示，阿尔兹海默症已一跃成为我国人群第五大死因[1]。此外，我国60岁及以上人口阿尔兹海默症患病率高达3.7%，患者接近1000万[2]。
阿尔兹海默症是一种神经退行性变疾病，自1910年爱罗斯·阿尔兹海默医生首次发现以来，我们对阿尔兹海默症的病因、诊断、治疗已有百年的探索。然而，确诊率仍逐年上升，药物临床研发也频繁受挫。
随着口腔–肠道微生物的提出，我们愈发认识到，全身系统是有机联系的一个整体，而关于口腔致病菌与阿尔兹海默症之间的关系我们确是知之甚少，从口腔出发，或许我们能打开AD研究的另一扇窗。
近日，中兰开夏大学牙科学院（UCLan）的研究人员在Journal of Alzheimer’s Disease杂志上首先报告了牙龈疾病与AD之间的联系，并就牙龈卟啉单胞菌与AD患者大脑中两个重要的病理病变——β淀粉样蛋白斑块（Aβ）和Tao蛋白过度磷酸化引起的神经原纤维缠结的相互作用提出了新的发现。
DOI: 10.3233/JAD-220486
牙龈卟啉单胞菌是一种革兰氏阴性细菌，被认为是牙周病的主要致病菌，它能够产生多种毒力因子和细胞外蛋白酶，如脂多糖（LPS）、菌毛和牙龈蛋白酶，破坏牙齿周围结构，最终导致牙齿缺失。此外，牙龈卟啉单胞菌释放的细胞因子还可以随血液循环到达全身，引起心血管疾病、胰岛素抵抗等多种全身性疾病。
那么，AD发生和牙龈卟啉单胞菌又存在什么样的关系呢？
研究显示，AD患者大脑中LPS和牙龈蛋白酶明显升高，并且部分脂多糖以外膜囊泡的形式存在，携带部分牙龈蛋白酶和较弱的毒力因子。当口腔感染牙龈卟啉单胞菌时，大脑也会出现与AD相关的神经病理学改变。
那么，牙龈卟啉单胞菌释放的毒力因子和胞外蛋白酶是如何引起Aβ和神经原纤维缠结呢？
抗菌肽保护假说指出，Aβ在AD患者大脑中的释放和沉积是初始微生物感染的结果。也有证据表明，Aβ是针对病原体产生的一系列抗微生物肽之一。
研究显示，牙龈卟啉单胞来源的条件培养基含有多种促炎因子。单独牙龈卟啉单胞菌来源的条件培养基或者其与促炎因子IL-6, IL-1β, TNFα等的混合培养基均可以有效清除Aβ前体蛋白进而释放Aβ40 和Aβ42。因此，牙龈卟啉单胞菌的毒力因子可能作为免疫系统的抗原触发Aβ的释放，最终沉积为淀粉样斑块，促进阿尔兹海默症病程。
加入牙龈卟啉单胞菌条件培养基及促炎因子Aβ40 和Aβ42含量的变化
Tao蛋白是一种微管蛋白，主要是维持轴突微管的稳定性。研究表明，磷酸化的Tao肽A在水溶液中以β片状结构存在，具有一定的抗菌性，可显著抑制牙龈卟啉单胞菌活性。这可能与磷酸化的Tao蛋白PH值下降，而牙龈卟啉单胞菌对PH值敏感，仅在6.5-7.0适合生存。
磷酸化Tao蛋白具有显著的抗菌性能
然而，过度磷酸化会导致Tao蛋白从微管解离，游离的Tao 蛋白具有毒力，并且难以溶解。而其特定结合的微管结构域塌陷，进而破坏神经元细胞骨架，降低神经原运输系统能力。神经元胞体中的游离 Tau蛋白可以转化形成成对螺旋丝或直丝，进而形成神经纤维缠结。
研究者对7种非磷酸化Tao蛋白和3种磷酸化Tao蛋白进行了透射电镜分析。研究发现，非磷酸化肽 B 的二级和三级结构表现出较少的螺旋扭曲，而肽 C 在其磷酸化后沿整个纤维长度显示出明显更多的螺旋扭曲，在三级结构上易于自我聚集以及形成成对螺旋纤丝。而成对螺旋纤丝的进一步聚集，将导致神经纤维缠结的形成，进而导致AD。
磷酸化的肽C显示出更多的螺旋扭曲
综上，牙龈疾病与阿尔海默症有着密不可分的联系。口腔感染致病菌后，可使患者易感阿尔兹海默症，因此，良好的口腔卫生管理将有利于预防阿尔兹海默症的发生。
除了减少吸烟、饮酒等，或许在未来的世界阿尔兹海默月主题中，口腔卫生管理也将成为一项有效的预防措施。
参考文献：
[1] Leilei D, Pengpeng Y, Haagsma J A, et al. The burden of injury in China, 1990–2017: findings from the Global Burden of Disease Study 2017[J]. The Lancet Public Health, 2019, 4(9): e449-e461.
[2]《中国阿尔兹海默病理报告2021》
[3] Kanagasingam S, von Ruhland C, Welbury R, et al. Antimicrobial, Polarizing Light, and Paired Helical Filament Properties of Fragmented Tau Peptides of Selected Putative Gingipains[J]. Journal of Alzheimer’s Disease, 2022 (Preprint): 1-13.
[4] Kanagasingam S, von Ruhland C, Welbury R, et al. Porphyromonas gingivalis conditioned medium induces amyloidogenic processing of the amyloid-β precursor protein upon in vitro infection of SH-SY5Y cells[J]. Journal of Alzheimer’s Disease Reports, 2022.
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