阿尔茨海默症的早期阶段诊断并不容易。在目前的医学指南中，有三种不同的标志物可作为检测对象来帮助诊断阿尔茨海默症：淀粉样蛋白、Tau蛋白的异常积累，以及神经变性（大脑特定区域神经元细胞的缓慢和渐进性丧失）（妙佑医疗国际）。
这些标志物的检测可以结合脑成像和脑脊液分析来完成。然而，腰椎穿刺的过程会很痛苦，术后患者可能会发生头痛或背痛等不良反应。脑部成像的检查方法往往费用昂贵，可能需要预约排队并等待很长时间。相比而言，血液检测更经济、更安全、更方便，假如这种方法真的可以实际应用于临床，将会为患者的尽早诊断和提前治疗带来重要的意义。
近日，来自瑞典、英国、美国等国家的科学家联合发布了题目为Brain-derived tau: a novel blood-based biomarker for Alzheimer’s disease-type neurodegeneration的研究论文。
为了应对基于血液的神经变性标志物神经丝光（neurofilament light）并非特异于阿尔茨海默症、总tau与脑脊液总tau缺乏相关性等挑战，研究人员生成了一种选择性结合脑源性tau（BD-tau）并避免外周表达的“大tau”亚型的抗tau抗体。并应用这种抗体开发了一种超灵敏的基于血液的BD-tau测定方法，且在五个独立的人群队列（n=609）中进行了验证，此方法将有助于评估阿尔茨海默症依赖性神经退行性过程，以及用于临床和研究目的。
研究人员专门设计了一种TauJ.5H3 抗体，可选择性结合来源于中枢神经系统的tau亚型上的连续外显子4-5序列（如下图A所示）。该抗体如预期那样确实可以浓度依赖的方式特异性与代表外显子4-5的重组蛋白构建体结合。然而，TauJ.5H3抗体无法识别包含外显子4a插入片段的重组蛋白构建体（图C、D、E所示）。这些结果表明TauJ.5H3抗体可以特异性识别来源于中枢神经系统的tau亚型，但不包括主要在外周组织中表达的外显子4a区域的tau亚型。
图注：对来源于中枢神经系统（CNS）的tau异构体具有特异性的TauJ.5H3绵羊单克隆抗体的设计和表征。（来源：Gonzalez-Ortiz, F., et al. 2022）
BD-tau测定在血浆和血清中显示出良好的分析性能。研究人员通过将TauJ.5H3抗体与N末端tau靶向抗体配对，开发了一种新的免疫测定法来测量血液中的BD-tau。在三个不同稀释倍数下，内源性血液样本中生物标志物的浓度呈线性下降（下图A所示）。五个独立的分析批次中显示稳定性为92-95%（下图B所示）。这个检测方法的量化下限估计为0.03pg/mL。
图注：测量血液中BD-tau新方法的技术验证。（来源：Gonzalez-Ortiz, F., et al. 2022）
为了研究BD-tau是否会受外周tau污染的影响，研究人员应用成对的血清和脑脊液样本进行了配对分析，与对照组相比，阿尔茨海默症患者的BD-tau水平升高（P ≤ 0.0001；下图A所示），然而，阿尔茨海默症患者的t-tau蛋白在脑脊液中比对照组高(P = 0.0076)，但在配对血清样本中却没有（P = 0.2176）。这些结果表明，血清BD-tau的诊断准确性为100%，而血清t-tau的诊断准确性为67.0%[5%置信区间(CI) = 42.3–91.7%]。
图注：成对血清和脑脊液样本中BD-tau的浓度和相关性。（来源：Gonzalez-Ortiz, F., et al. 2022）
在神经病理学队列中，与非阿尔茨海默症相比，血浆BD-tau在阿尔茨海默症中有增加（Mann-Whitney U = 83.5，P < 0.0001），诊断准确率为86.4%（95% CI = 75.6–97.1%；如下图所示)。在二级分析中，研究人员将阿尔茨海默症人群分为高ADNC（阿尔茨海默症神经病理学改变）和高ADNC+其他（阿尔茨海默症伴有路易体痴呆和海马硬化等病理）两个亚组，将非阿尔茨海默症人群分为低度或其他病理亚组。结果发现高ADNC和高ADNC+其他亚组之间的血浆BD-tau没有差异（P > 0.999），低病理亚组和其他病理亚组之间也没有差异（P > 0.999）。然而，血浆BD-tau在其他病理亚组与高ADNC和高ADNC+其他亚组间有差异（P ≤ 0.0036）。表明血浆BD-tau可将阿尔茨海默症与其他神经退行性疾病区分开来。
图注：血浆BD-tau可以准确地区分经过尸检证实的阿尔茨海默症与其他神经退行性疾病。（来源：Gonzalez-Ortiz, F., et al. 2022）
综上所述，这项研究证明了血浆BD-tau是阿尔茨海默症型神经变性的生物标志物，它可以区分阿尔茨海默症与其他神经退行性疾病，并与神经病理学队列中疾病的临床严重程度相关。这种方法具有检测阿尔茨海默症神经变性的高诊断准确性。
参考来源：
1. 诊断阿尔茨海默症：如何诊断阿尔茨海默症（妙佑医疗国际）
2. Gonzalez-Ortiz, Fernando, et al. “Brain-derived tau: a novel blood-based biomarker for Alzheimer’s disease-type neurodegeneration.” Brain (2022).
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