春节假期结束后，多少人每天靠冰冷的小咖啡、茶饮克服长假综合征，给自己松散、疲惫、快要烂掉的神经紧一紧弦。
当然，喝咖啡、喝茶的益处不止是提神醒脑，还有一些健康收益，比如降低心血管疾病风险、脂肪肝风险等[1]。
然而，有些人并不适合喝咖啡，其健康收益不增反减！
咖啡中的咖啡因成分，是一种中枢神经系统兴奋剂。人体摄入后，超过95%的咖啡因在肝脏中由细胞色素 P450 1A2酶（简称CYP1A2酶）代谢。每个人代谢咖啡因能力的差异，主要取决于CYP1A2基因多态性[2,3]。
近日，一篇发表JAMA子刊的文章提出，咖啡摄入量高是否与肾损伤相关，还得看你的CYP1A2基因。
加拿大多伦多大学的Ahmed El-Sohemy和他的同事们对604人进行长达7.5年的随访，收集数据并进行分析。结果显示，对于CYP1A2基因为咖啡因代谢慢型的人来说，与几乎不喝咖啡相比，每天喝3杯以上的咖啡与蛋白尿、肾小球超滤、高血压患病风险提高1.7倍、1.1倍、1.8倍相关。而对CYP1A2基因为咖啡因代谢快型的人来说，咖啡摄入量与这些患病风险之间则不存在关联[4]。
文章于近日发表在JAMA Network Open期刊上。
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摄入咖啡因对肾功能的影响，一直具有争议。一些研究表明，咖啡因可能通过刺激肾小球硬化等对肾功能和结构产生不利影响[5,6]。同时，也有研究结果与之相反，显示适度多喝咖啡与慢性肾病患病风险降低相关[7]。
然而，这些研究并未考虑不同人群的咖啡因代谢能力的差异。此次，Ahmed El-Sohemy等人评估CYP1A2基因的遗传异质性，是否会影响咖啡摄入量与肾功能损伤之间的关联。
研究共纳入来自意大利HARVEST队列[8]中的604名参与者，为未接受过治疗的高血压I期患者。研究者们获取了这些参与者的基因检测结果、生活方式问卷调查结果、尿液分析数据进行分析，并进行中位时长为7.5年的随访。以蛋白尿和肾小球超滤，作为肾损伤的评估指标。蛋白尿的定义为白蛋白水平≥30mg/24h，肾小球超滤的定义为肾小球滤过率≥150mL/min/1.73m2。
这些参与者的平均年龄33.3岁，平均体重指数（BMI）为25.4。其中，1杯咖啡按100mg意大利浓缩咖啡来算的话，有26.2%的人咖啡摄入量较低（＜1杯/天），62.7%的人咖啡摄入量适中（1-3杯/天），11.1%的人咖啡摄入量很高（>3杯/天）。
从参与者整体来看，并没有观察到多喝咖啡能有啥危害。但是，当按基因型分层时，看似人畜无害的咖啡还是漏出了马脚。
根据基因检测结果显示，在这些参与者中，一半以上的人CYP1A2基因上rs762551位点为AC或CC基因型（分别占40.8%、16.1%），即表现为咖啡因代谢能力弱[9]；剩余43.1%的人rs762551位点为AA基因型，即咖啡代谢能力强[9]。
多因素调整后发现，在咖啡因代谢慢的参与者中，与不常喝咖啡（＜1杯/天）相比，大量饮用咖啡（＞3杯/天）分别与蛋白尿、肾小球超滤、高血压的患病风险增加174%、111%、181%显著相关（HR 2.74，95%CI 1.63-4.62，P<0.001）（HR 2.11，95%CI 1.17-3.80，P<0.01）（HR 2.81，95%CI 1.51-5.23，P<0.001）。
而在咖啡因代谢快的参与者中，未观察到咖啡摄入量与蛋白尿、肾小球超滤、高血压的患病风险之间存在显著关联。
AC或CC表型的人，咖啡摄入量高与蛋白尿风险提高相关；AA表型则没有
AC或CC表型的人，咖啡摄入量高与肾小球超滤风险提高相关；AA表型则没有
值得注意的是，除了肾损伤、高血压，在此之前已有相关研究揭示，喝咖啡与心肌梗塞、空腹血糖受损的风险之间的关系，也受CYP1A2遗传异质性的影响。总而言之，这些研究结果提示，喝咖啡对健康的利弊影响不范用于所有人，跟每个人的CYP1A2基因挂钩。
不过奇点糕注意到，就在此次Ahmed El-Sohemy找来的600来个人中，有超过一半的人属于咖啡因代谢慢、多喝多受罪的那种……算了，咱也不管自己是不是天选之子，真的很想每天狂炫小咖啡——你清醒一点！
参考文献：
[1] N Engl J Med 2020; 383:369-378.DOI: 10.1056/NEJMra1816604
[2]Sachse C, Brockmöller J, Bauer S, Roots I. Functional significance of a C→A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine. Br J Clin Pharmacol. 1999;47(4):445-449. doi:10.1046/j.1365- 2125.1999.00898.x
[3]Julious SA. Sample size of 12 per group rule of thumb for a pilot study. Pharm Stat. 2005;4(4):287-291.
[4]https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2800839
[5]Palatini P. Glomerular hyperfiltration: a marker of early renal damage in pre-diabetes and pre-hypertension.Nephrol Dial Transplant. 2012;27(5):1708-1714. doi:10.1093/ndt/gfs037
[6]Singh VP, Singh N, Jaggi AS. A review on renal toxicity profile of common abusive drugs. Korean J Physiol Pharmacol. 2013;17(4):347-357. doi:10.4196/kjpp.2013.17.4.347
[7] Wijarnpreecha K, et al. Association of coffee consumption and chronic kidney disease: a meta-analysis. Int J Clin Pract. 2017;71(1):e12919. doi:10.1111/ijcp.
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[8] Palatini P, Mormino P, Canali C, et al. Factors affecting ambulatory blood pressure reproducibility. results of the HARVEST trial. Hypertension and Ambulatory Recording Venetia Study. Hypertension. 1994;23(2):211-216. doi:10. 1161/01.hyp.23.2.211
[9] Cornelis MC, Kacprowski T, Menni C, et al; Swiss Kidney Project on Genes in Hypertension (SKIPOGH) Team. Genome-wide association study of caffeine metabolites provides new insights to caffeine metabolism and dietary caffeine-consumption behavior. Hum Mol Genet. 2016;25(24):5472-5482. doi:10.1093/hmg/ddw334
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