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《自然》:著名癌基因,有了新功能!科学家发现促癌蛋白会形成“保护泡”,防止癌细胞基因组崩溃

为了给癌细胞保驾护航,某些蛋白真是下足了功夫,比如化身“泡泡”紧紧守护住癌细胞的DNA双链。

德国维尔茨堡大学的Elmar Wolf和Martin Eilers带领团队发现,在肿瘤细胞内,由癌基因myc编码的大量MYC蛋白自发聚集形成中空的球状结构,包围在DNA双链的停滞复制叉或启动子周围,防止多种催化酶的碰撞、减少DNA断裂

文章于近日发表在《自然》期刊上[1]。

论文首页截图

MYC是由癌基因myc编码的转录因子,能够与RNA聚合酶结合,在细胞生长、增殖、代谢过程中起到关键的调控作用[2]

在正常细胞中,MYC严格调控转录、DNA复制,并促进DNA损伤修复。一旦MYC过表达,则会诱发一系列细胞应激反应,导致正常细胞化身癌细胞、驱动癌症进展,甚至还会影响癌症治疗效果[2]。

Elmar Wolf和Martin Eilers等人在之前的工作中发现,MYC蛋白在体外会发生多聚化。于是,他们打算看看MYC蛋白在细胞里是否也是如此。

利用荧光标记等技术,研究者们在人骨肉瘤细胞(U2OS)中观察MYC蛋白的分布情况。

结果显示,MYC蛋白在细胞内也会形成多聚体,并围绕在癌细胞核内的不同结构附近。这些多聚体为球状结构,MYC蛋白组成致密外壳,而内部中空,具体形状和直径不一

c:MYC在肿瘤细胞内聚成一团一团;g:仔细一看,是堆“泡泡”;h:泡泡尺寸

进一步研究表明,当细胞在应激反应下发生转录延伸或mRNA剪接过程中断时,便会导致MYC形成多聚体。不过, MYC聚集在一起并不是为了干它的本职工作——转录,相反,MYC多聚体会破坏RNA聚合体II与转录延伸因子SPT5的结合,从而减弱MYC介导的转录调控作用。

所以,MYC在癌细胞的核内形成这种奇怪的结构,究竟是何居心?

结果显示,这些“泡泡”暗藏玄机,MYC多聚体中还包含着参与DNA复制、DNA双链断裂修复相关的关键蛋白,如BRCA1、FANCD2以及ATR激酶。依靠这组配置,癌细胞中的MYC多聚体成为癌细胞DNA双链的“保镖”。

a-c:MYC多聚体里有这三种蛋白

具体来看,诱导细胞发生应激反应时,复制叉遇到DNA损伤会发生停滞,此时会有多种酶前来救援、拥挤在一起,一旦这些酶之间发生碰撞或互作,则会导致这些本就脆弱的DNA双链结构不稳定。而停滞DNA复制叉周围的MYC多聚体能像泡泡一样将这些酶阻隔开,同时,BRCA1能够保护复制叉不被降解

另一方面,转录与DNA复制共用同一模板且可以同步进行,此时多种催化酶的碰撞可能会导致转录-复制冲突(TRC)[3],进而诱导DNA断裂。围绕在高活性启动子附近的MYC多聚体能够起到阻止转录的作用,限制转录本的积累,FANCD2、ATR还可维持染色体稳定

基于骨肉瘤细胞,研究者们发现,当MYC表达缺失时,可以在这些癌细胞中观察到DNA双链断裂增多。另外,MYC要想形成多聚体,依赖于E3泛素连接酶HUWE1所介导的泛素化修饰

MYC的本职工作是转录因子,当细胞应激反应时,泛素化修饰导致MYC多聚化,保护DNA双链

总体来说,当细胞的转录或复制过程发生应激反应时,由癌基因myc编码的MYC蛋白不再行使其转录因子的“职责”,而是在癌细胞中形成中空球状结构来保护癌细胞DNA双链。研究者们表示,如果能想办法破坏MYC多聚体,或可为癌症治疗提供些帮助。

参考文献:

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-022-05469-4

[2]Das, S. K., Lewis, B. A., & Levens, D. (2022). MYC: a complex problem. Trends in cell biology,S0962-8924(22)00176-3. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2022.07.006

[3]Hamperl, S. & Cimprich, K. A. Conflict resolution in the genome: how transcription and

replication make it work. Cell 167, 1455–1467 (2016).

来自: 奇点网

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