癌症是人类发病和死亡的主要“杀手”。尽管男性和女性的终生癌症风险相似，但在大多数共同的解剖部位观察到男性的癌症负担明显高于女性，其患大多数癌症的风险是女性的两倍以上[1]。长时间以来，男女在吸烟、饮酒、饮食、获得和使用保健以及癌症筛查方面的差异被认为是造成这种性别差异的可能原因。
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但是事实果真如此吗？什么原因造成癌症“重男轻女”？男性在共同解剖部位的癌症发病率占主导地位是否与男女之间潜在的生物性别差异或行为差异有关？其实，具体原因科研界上没有定论。
此前调查男性癌症风险占主导地位的原因的大多数研究在设计上都是生态的，或者使用的是没有个人一级风险因素的癌症登记数据。很少有流行病学研究使用个人一级的数据来调查在多种致癌物暴露中的性别差异在多大程度上导致男性癌症发病率较高。甚至，越来越多的研究集中在身高作为不同性别癌症发病率差异的解释因素。
基于上述现状，了解患癌症风险因素中潜在的性别差异的原因，可能会得到关于癌症病因的重要信息。为此，美国国家卫生研究院国家癌症研究所的Sarah S. Jackson博士等前瞻性队列分析了美国国立卫生研究院–美国退休人员协会饮食与健康研究（1995-2011，年龄范围，50-71岁）中171,274名男性和122,826名女性参与者在21个患癌部位的癌症风险差异。
作者使用癌症特异性Cox回归模型估计了男性与女性的患癌风险比（HR）。通过Peters-Belson方法对风险因素解释观察到的男女风险差异的程度进行量化（图 1）。量化并评估了行为（吸烟和饮酒）、人体测量学（体重指数和身高）、生活方式（身体活动、饮食、药物）以及病史和家族史方面的差异解释男性在21个共同癌症部位的风险优势的程度。
图1 男性和女性每100,000人的10年癌症发病率，Peters-Belson估计值以百分比表示
结果表明，男性最常见的五种癌症是肺癌、结肠癌、皮肤、膀胱癌和肾癌，而女性最常见的五种癌症是肺癌、结肠癌、皮肤、胰腺和肾癌。对于大部分癌症，男性患病率较高。如表1所示，按男女发病率比(IRR)最低到最高的顺序列出了21个癌症部位的癌症计数、年龄调整率和IRR。食管腺癌（IRR，12.19；95%CI，8.32-17.86）和贲门癌（IRR，4.93；95%CI，3.59-6.77）的年龄调整后男性与女性的IRR最高。女性比男性更常见的癌症是甲状腺癌(IRR，0.59；95%CI，0.49-0.70)和胆囊癌（IRR，0.65；95%CI，0.44-0.94）。
表1 按男女发病率比(IRR)最低到最高的顺序列出了21个癌症部位的癌症计数、年龄调整率和IRR
除甲状腺癌和胆囊癌外，在大多数共同的解剖部位，男性患癌症风险高于女性，包括直肠、肾脏、胃贲门、胆道、皮肤、肝脏、口咽、膀胱、喉、胃非贲门、和食管腺癌。即使在调整了广泛的危险行为和致癌物暴露后，男性风险仍较高。事实上，在观察到的大多数癌症中男性占主导地位的情况下，两性之间危险行为和致癌物质暴露的差异仅占适度比例（癌症部位的11.2%至49.5%不等）。总的来说，该研究结果指出了与性别相关的生物学机制的潜在作用是大多数共享解剖部位癌症风险男女差异的主要决定因素，而不是致癌性暴露的差异。
据推测，两性之间若干相互关联的生物学差异，包括生理、免疫、遗传、表观遗传和基因组机制，以及遗传和表观遗传机制。在生理上，性类固醇激素的差异，例如孕酮和雌激素被认为可以降低女性患某些癌症的风险。或者，较高的睾酮水平可能会促进细胞生长，并且与男性患皮肤癌（恶性黑色素瘤）、前列腺癌和肝癌以及女性患乳腺癌和子宫内膜癌的风险增加有关。女性的先天性和适应性（尤其是 Th2）免疫反应可以降低对癌症的易感性。例如，女性对乙型和丙型肝炎病毒以及人乳头瘤病毒等致癌感染产生更强大的免疫反应，这反过来又可以分别降低患肝癌和口咽癌的风险。
此外，最近来自几项纵向研究工作表明，身高是男性在多个解剖部位癌症中占“优势”的关键因素，导致多达35%的男性患上癌症。此外，NIH-AARP饮食与健康研究中的一项先前研究确定，身高是性别分层分析中几个癌症部位的风险因素（男性肺癌和前列腺癌；女性乳腺癌和子宫内膜癌；以及结肠直肠癌）。男性和女性的癌症、肾癌、黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤）。虽然该结果证实了一系列癌症部位的身高相关性，但作者发现除了其他致癌暴露外，身高并不能解释大多数共同的解剖部位男性的癌症负担占优势。
总之，除了已知的致癌物质暴露外，该研究的分析还指出性别以及作为推论的与性别相关的生物学因素是癌症发病率的主要决定因素。虽然这样的结论似乎与我们平时的认知有所冲突，但是了解导致男性在共同解剖部位患癌症的性别相关生物学机制可能对病因学和预防具有重要意义。
参考文献：
1.Cook MB, Dawsey SM, Freedman ND, et al. Sex disparities in cancer incidence by period and age. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18:1174-1182.
2.Sarah S Jackson. et al. Sex disparities in the incidence of 21 cancer types: Quantification of the contribution of risk factors. Cancer. 2022.
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