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《自然》子刊:抵抗免疫衰老新机制!科学家发现,抗原呈递细胞竟会主动将端粒呈给T细胞,帮助T细胞延长寿命

细胞的衰老会引起机体产生不同程度的器官功能障碍、炎症以及免疫力下降,使得机体对感染、肿瘤等衰老相关疾病易感。

端粒是位于染色体末端的TTAGGG重复序列,作用是保护染色体末端以及延长细胞生命周期[1]。端粒就像是细胞的“生命进度条”,它会随着每一次的细胞分裂缩短,这也是细胞步入衰老的主要原因。而当“生命进度条”过短时(端粒长度<4kb),这便宣告着细胞步入衰老,最终凋亡[2]。

为了避免端粒的缩短,细胞也有自己的“续命机制”,主要包括端粒酶依赖以及非端粒酶依赖两种途径[3]。

我们知道,在免疫系统中,记忆T细胞的产生是机体抗肿瘤及抗病原体入侵的重要环节,其寿命与人体的健康息息相关。但是,关于记忆T细胞是如何维持寿命的,人们还知之甚少。

近日,由英国伦敦大学学院的Alessio Lanna教授领衔的研究团队,在国际顶级期刊Nature Cell Biology发表了关于记忆T细胞寿命延长机制的有趣研究成果[4]。

他们发现,在抗原呈递的过程中,抗原呈递细胞(APC)竟会通过囊泡向T细胞主动“奉献”自己的端粒,来协助T细胞延长寿命[4]。

他们的研究首次发现了端粒在胞间转移的现象,揭示了一条通过“被动”方式延长端粒的途径,在细胞衰老与抗衰老领域开启了新的篇章,为衰老相关疾病的治疗提供了新的研究思路。

免疫突触是APC向T细胞呈递抗原时,由MHC分子-抗原复合物以及T细胞受体(TCR)形成的特殊结构[5]。

研究表明,免疫突触的刺激在激活T细胞、使其扩增的同时,还可以激活T细胞自身的端粒酶,让其主动延长“生命进度条”[6]。但是,这并不足以让T细胞在大规模克隆扩增中成功抵御衰老、形成长期免疫[7]。并且已有研究证明,反复的抗原刺激反而会使得T细胞端粒酶活性迅速降低[8]。

这不禁令人产生疑问:记忆T细胞是否有其他保持长寿的秘诀呢?

答案隐藏在APC与T细胞的互动中。

首先,在体外,研究者通过端粒限制片段(TEF)分析技术发现,在形成了免疫突触后,T细胞的端粒延长了,而APC的端粒则相应的缩短了。

TEF结果显示,形成免疫突触后,T细胞端粒延长了,而APC端粒则缩短了

通过标记和荧光示踪技术,他们证实了免疫突触形成时,APC的端粒会通过囊泡转移到T细胞内,并整合到T细胞的染色体上。

他们同时还证明了该现象并不依赖于T细胞的端粒酶。另外,能引发钙离子内流信号的离子霉素(ionomycin)也可导致APC释放端粒囊泡。

在确认了现象后,研究者设计了人造免疫突触双分子层的模型,在体外进一步探索端粒囊泡释放和重组的机制。

首先,通过免疫印记和ELISA,他们发现含有端粒的囊泡存在端粒锌指相关蛋白(TZAP),而不含端粒的囊泡则不存在该蛋白。

TZAP的功能是修剪长端粒[9]。他们发现,抗原的刺激或是钙离子内流,均能导致APC内TZAP蛋白表达上升。敲降TZAP后,APC分泌的端粒囊泡减少了,因而证明了TZAP对端粒的剪切在端粒包装入囊泡前发挥了重要的作用。

前人研究已证明,端粒蛋白复合体(shelterin)结合在端粒上,可避免端粒被TZAP蛋白剪切[9]。研究者证明,免疫突触或是钙离子内流的刺激能引发APC内端粒蛋白复合体(如POT1和TRF2)通过蛋白酶体通路降解,使得TZAP能“趁虚而入”,导致端粒的剪切。

紧接着,研究人员在CD4+ T细胞内探索APC给予的端粒是如何接到T细胞自己的基因组上的。他们假设,参与端粒延长的同源重组因子Rad51[10]可能在其中发挥着主要作用。

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首先,他们验证了Rad51存在于大部分含有端粒的囊泡中。

进一步,通过敲降APC细胞的Rad51,他们发现APC分泌端粒囊泡的能力并无显著改变,但是APC端粒DNA整合到T细胞基因组上的能力则显著受限。因此他们得出结论,Rad51在转移端粒整合到T细胞基因组的过程中起主要作用。

最后,研究者通过OT-Ⅱ小鼠模型,在体内验证了APC-T细胞端粒转移的现象。

进一步,研究者通过CD45.1/2 T细胞体内追踪的方法发现,在CD45.1小鼠体内,获得端粒的T细胞(Tel+T)相较于未获得端粒的T细胞(TelT),在OVA抗原刺激下扩增更加明显,从而证明了端粒转移有助于更强的T细胞免疫应答。

另一方面,为了检测免疫记忆形成能力,他们在静注T细胞40天后再次使用OVA刺激受体小鼠,然后过15天检测受体淋巴结和脾脏内T细胞的组成,结果证明了Tel+T细胞不仅扩增的更多,并且还形成了更多的记忆T细胞。

Tel+T细胞形成了更多的记忆T细胞

研究者将CD45.2 OT-II CD4+ T细胞与敲降(siRad15)和未敲降Rad15(siCtrl)的APC端粒囊泡共培养,然后使用类似的体内实验方法,验证了Rad51在端粒转移以及长期免疫记忆维持中的重要作用。

为了证明端粒转移对免疫防御作用的短期和长期影响,研究者采用过继免疫细胞疗法,将FLUAD病毒特异性T细胞从供体小鼠内提取出来与含端粒及不含端粒的囊泡共培养,然后过继到受体小鼠内,在18小时后或15天后给予受体小鼠病毒刺激。

结果显示,在免疫效应阶段(18小时后), T细胞是否获得APC端粒对小鼠存活率无明显区别,但是在免疫记忆阶段(15天后),Tel+T细胞能使小鼠的存活率明显高于TelT细胞,从而证明了端粒转移对长期免疫记忆的形成具有重要作用。

在免疫记忆阶段,Tel+T使得小鼠生存期明显延长

综上,Alessio Lanna教授的研究团队发现,APC会“无私奉献”自己的端粒给T细胞,从而帮助T细胞“续命”,增强免疫应答并稳固长期免疫记忆。

他们的工作展现了细胞衰老、端粒缩短与年龄增长所导致的免疫力下降之间的直接联系,揭开了APC的神秘面纱,发现了其不为人知的一面——通过牺牲自己寿命来成全T细胞生存的“利他主义”细胞。

这篇充满想象力的研究不免引起人们的遐想,是否在其他细胞上也存在类似的现象?是否能将端粒囊泡运用在抗衰老的治疗中?让我们一起期待科学家们未来的探索。

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