奇点糕小时候非常喜欢玩儿俄罗斯套娃，收集过好几套，拆来装去感觉很有趣，有时候拔开时还会发出“啵”的一声。除此之外，还爱往大娃娃里面藏各种小物件儿（如玻璃球、糖纸、芭比娃娃的鞋子），然后拿小娃娃去迷你过家家。
如今，因为其层层相套的特征，“套娃”在网络上甚至演变成一个梗，指一种“复读机”行为，例如经典句式：“你猜”、“你猜我猜不猜”、“你猜我猜不猜你猜不猜”、“你猜我猜不猜你猜不猜我猜不猜”……
今天，奇点糕要给大家介绍一种形式更为新奇的套娃——肿瘤细胞版套娃。
以色列特拉维夫大学的Yaron Carmi和他的同事们发现，当T细胞激活时，肿瘤细胞便会钻进其它肿瘤细胞里，短暂形成细胞套细胞（cell-in-cell）结构。
在这种情况下，多个肿瘤细胞嵌套在单层或多层细胞膜内，这些生物膜阻碍T细胞释放的毒性因子渗透进来，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫治疗。一段时间后，肿瘤细胞又会恢复单个细胞结构，并保持免疫原性，导致癌症复发[1]。
文章于近日发表在eLife期刊上。
论文首页截图
免疫治疗是一种利用人体自身的免疫系统来对抗癌症的治疗策略，目前在多个癌种中已卓有成效，但是仍有许多患者对治疗响应不佳或者发生癌症复发。
癌细胞究竟是如何躲避免疫系统的追击呢？
已有的研究，大多将关注点放在肿瘤细胞的遗传学特征上，比如说天生“反骨”、自带耐药基因，或者丢失或下调肿瘤特异性抗原、让免疫细胞认不出自己等等。此次，Yaron Carmi和他的同事们则是破解了肿瘤细胞的物理“屏障”——细胞套细胞结构。
话不多说，快来瞅瞅肿瘤细胞版套娃长啥样吧！
基于黑色素瘤小鼠模型（B16F10），研究者们发现，免疫治疗残留下来的肿瘤细胞中，大约有一半聚集在其它肿瘤细胞中，以细胞套细胞的结构存在。
肿瘤细胞为了躲避免疫治疗，使劲往同胞身子里钻
在细胞套细胞结构中，包含多个肿瘤细胞核，每个核又由好几层单层细胞膜和皮层肌动蛋白所包裹。用透射电子显微镜可以观察到，胞质溶胶将每层细胞膜之间明显地分隔开，且包裹在内部的肿瘤细胞十分致密，好像被压实了一样。
一群肿瘤细胞挤在一个肿瘤细胞里
随着时间的推移，这些抱团藏匿的肿瘤细胞又会散布成单个细胞，其形态特征、免疫原性与亲代细胞相似。
那么，细胞套细胞结构是如何形成的呢？又是如何帮助肿瘤细胞从免疫治疗中逃脱的呢？
研究者们发现，肿瘤细胞的细胞套细胞结构主要是由活化的CD8+T细胞以及CD4+T细胞所诱导，而在免疫缺陷型小鼠身上不会观察到这种结构。当T细胞被特异性激活后，其细胞膜表面会分泌许多由多种蛋白质构成的颗粒，这些颗粒便是诱导细胞套细胞结构的关键。如果用从活化T细胞上分离下来的蛋白颗粒和肿瘤细胞共培养，即可观察到肿瘤细胞自发形成“套娃”结构。
T细胞活化后，膜表面出现由蛋白组成的颗粒状结构
分析结果显示，这些颗粒是由400多种蛋白组成，包括具有肿瘤杀伤性的颗粒酶。但要追问这些蛋白为啥以这种形式出现、具体都有啥用，研究者们表示这工作量超纲了，或许在未来会进行深入探索。
于是，当免疫治疗叫起T细胞去大开杀戒时，在T细胞膜表面的这些蛋白诱导下，肿瘤细胞便往“套娃”里一躲。
研究者们发现，由于细胞套细胞的层层加膜结构，导致免疫细胞分泌的毒性因子（穿孔素、颗粒酶B等）以及细胞毒性化合物都无法穿透。即使肿瘤特异性T细胞能够有效杀死外层的肿瘤细胞，但内部细胞仍然保持其结构完整性和活性。
层层加膜啊，进不去啊
值得注意的是，“套娃”结构仅为肿瘤细胞所有，小鼠或人类健康组织来源的细胞不会在T细胞的诱导下 “套”在一起。不仅如此，并非所有类型的肿瘤细胞都能形成这种特殊结构。
研究者们将不同人类癌症细胞系，分别与健康供体来源的已被激活的T细胞进行体外培养，可以观察到乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤肿瘤细胞都能够形成短暂的细胞套细胞结构，其它落单的肿瘤细胞大多数会被T细胞杀死；而T细胞淋巴瘤、骨髓淋巴瘤、胶质母细胞瘤则没有这样的结构。
再来看下人结直肠癌细胞的抱团过程
为了初步探讨这一发现的临床价值，研究者们获取了4名IV 期黑色素瘤患者的多个器官组织学切片。分析结果显示，原发性肿瘤中的绝大多数肿瘤细胞以单个细胞形式存在，而接受过治疗的患者的复发性肿瘤中，肿瘤细胞版“套娃”高度富集。
黑色素瘤患者的组织切片（看右图中黑色小箭头）
最后，研究者们为破解肿瘤细胞“套娃”谜题提供了一个思路。他们发现，细胞套细胞结构的形成，由肿瘤细胞内的STAT3和EGR1信号通路所调控，如果阻断两条通路或者抑制这两个蛋白的活性，即可阻止细胞套细胞结构的形成。这提示，通过抑制STAT3可提高免疫治疗效果。
总而言之，这项研究揭示了一种新颖的免疫治疗耐药机制。Yaron Carmi和他的同事们发现，肿瘤细胞能够通过短暂地形成细胞套细胞结构来逃避免疫系统的追击，而不改变自身免疫原性，导致肿瘤复发和免疫治疗耐药。
其实，之前已有研究描述癌细胞能够以cell-in-cell结构在化疗中存活下来，形成方式为吞噬作用、细胞嵌入式死亡（entosis，即吃掉同类），主要是由营养匮乏等原因引起。而此次发现的cell-in-cell结构，奇点糕一直称之为“套娃”，是因为这一形成过程是可逆的，不会像上述两种方式一样导致大量肿瘤细胞死亡（外层的就牺牲吧）。
虽然但是，奇点糕想给大家分享一家日媒做的研究成果总结图作为结尾，有点儿精神污染但一图概括。
好奇怪，诡异中透露着可爱，可爱中透露着猎奇。好奇怪，好想多看几眼。好奇怪……[2]
真是难以想象到，癌细胞为了躲避免疫系统的追击，究竟还藏了什么套路。
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