生长分化因子 15（GDF15）的循环水平升高被认为会通过激活啮齿类动物和非人类灵长类动物机体后脑受体胶质衍生的神经营养因子（GDNF）受体α样（GFRAL）结构来减少对食物的摄入并降低体重，因此这种肽类的内源性诱导或有望帮助开发新型肥胖疗法。
近日，一篇发表在国际杂志PLoS Biology 上题为 “Camptothecin effectively treats obesity in mice through GDF15 induction” 的研究报告中，来自中国西北农林科技大学等机构的科学家们通过研究发现，一种抗肿瘤药物或能通过激活一种天然的抑制饥饿的信号通路来促进小鼠体重下降，相关研究结果或未开发抵御肥胖的新型疗法提供新的思路和希望。
喜树碱对肥胖小鼠的抗肥胖效应的作用模型。
图片来源：Jun Feng Lu (CC BY 4.0, creativecommons.org/licenses/by/4.0/)
GDF15 是一种能在机体中循环对多种刺激（包括压力）产生反应的一种特殊激素，此前研究结果表明，GDF15 水平的生长或会导致机体体重下降，而抑制 GDF15 则会导致肥胖发生。为了能寻找到一种增加 GDF15 产生的药物，研究人员转向对 “连接图谱”（Connectivity Map）进行研究，其是一种能对药物暴露产生反应的人类细胞中基因表达数据库，研究者发现，暴露于药物喜树碱(camptothecin) 的细胞会增加 GDF15 的表达，而喜树碱来自亚洲的树木喜树，其是一种已知的 DNA 修复酶类抑制剂，因此能被作为一种抗肿瘤药物。
在肥胖小鼠中，口服喜树碱或能快速提高血液中 GDF15 的水平，在为期 30 天的研究过程中，其能使得机体食物摄入量减少大约 12%，使得机体体重减少大约 11%，相反，在瘦弱小鼠机体中，喜树碱则不能升高 GDF15 的水平，同时对小鼠机体食物摄入或体重也并没有影响。研究者表示，喜树碱的作用对于 GDF15 非常特殊，而 GDF15 能通过受体 GFRAL 来施加其作用效应，由于针对 GFRAL 的抗体能预防机体体重下降，而敲除受体 GFRAL 也是如此。
目前喜树碱已经在多项抗癌试验中被深入研究过了，但最终由于其安全问题而被搁置，研究者 Wu 表示，其作为抗肥胖药物的安全性还有待于进一步研究证实，如果将在本文研究中使用的剂量扩大到人类，那么其将是人类抗癌试验中使用最低剂量的大约三十分之一。此外，抗肥胖机制似乎与抗癌机制能相互分开，后者主要涉及阻断 DNA 修复酶拓扑异构酶的功能，并且能在更低的药物浓度下发挥作用。
研究者认为，本文研究结果能令人信服地论证喜树碱可能在针对肥胖和其相关的代谢综合征上具有一定的治疗潜力，后期仍然需要进一步研究来评估其在更高级别模型中的效率和安全性，从而增加其转化效率。
研究者 Wu 补充道，这项研究中，我们发现，此前被美国国家癌症研究所所识别作为抗肿瘤药物的喜树碱或许就是一种 GDF15 的诱导剂，喜树碱能通过激活肝脏中 ISR 信号通路来增加机体中所循环的 GDF15，从而就能激活后脑中 GDF15 的受体 GFRAL，最后就会抑制肥胖小鼠对食物的摄入以及降低其机体体重。
综上，本文研究结果表明，喜树碱或许有望作为一种通过激活 GDF15-GFRAL 通路来发挥作用的抗肥胖制剂。
原始出处：Jun Feng Lu, Meng Qing Zhu, Bao Cai Xie, et al.Camptothecin effectively treats obesity in mice through GDF15 induction. PLoS Biol 20(2):e3001517.doi：10.1371/journal.pbio.3001517
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