感染新冠后，患者的一大症状就是会丧失嗅觉，然而这一症状背后的机理却始终没有得到阐明。在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学和西奈山伊坎医学院等研究机构的研究人员发现了一种可能解释为何 COVID-19 患者会失去嗅觉的机制。具体而言，他们发现感染大流行病病毒 SARS-CoV-2 会间接调低嗅觉受体（OR）的作用，即鼻子中神经细胞（即神经元）表面的蛋白，可以探测与气味有关的分子。相关研究结果于 2022 年 2 月 1 日在线发表在 Cell 期刊上。
这项新研究还可能阐明 COVID-19 对其他类型脑细胞的影响，以及 COVID-19 的其他挥之不去的神经系统影响，如 “脑雾”、头痛和抑郁。
实验表明这种病毒在嗅觉组织的神经元附近的存在带来了能感知并对抗感染的免疫细胞 — 小胶质细胞和 T 细胞 – 的涌入。这些作者说，这些免疫细胞释放称为细胞因子的蛋白，改变了嗅觉神经元的遗传活动，即使这种病毒不能感染它们。根据他们的理论，免疫细胞的活动在其他情况下会迅速消散，而在大脑中，免疫信号的持续存在会降低表达嗅觉受体的基因的活性。
图片来自 Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.01.024。
论文共同通讯作者、纽约大学朗格尼医学中心微生物系教授 Benjamin tenOever 博士说，“我们的发现为 COVID-19 的嗅觉丧失提供了第一个机制上的解释，而且这可能是新冠长期后遗症（long COVID-19）生物学的基础。除了 tenOever 团队的另一项研究（Immunity, 2021, doi:10.1016/j.immuni.2021.01.017）之外，这项研究还表明，感染人体中不到 1% 细胞的大流行病毒 SARS-CoV-2 如何能够在如此多的器官中造成如此严重的损害。”
结构变化
这些作者说，COVID-19 感染的一个独特症状是嗅觉丧失，没有像感冒病毒等其他感染那样的鼻塞。在大多数情况下，嗅觉丧失只持续几周，但对于超过 12% 的 COVID-19 患者来说，嗅觉功能障碍持续存在，表现为嗅觉能力持续下降（嗅觉减退）或一个人对同一气味的感知方式发生变化（嗅觉倒错）。
为了深入了解 COVID-19 诱导的嗅觉丧失，这些作者探索了 SARS-CoV-2 感染在金仓鼠和从 23 例人类尸体上提取的嗅觉组织中的分子后果。仓鼠代表了一个很好的模型，它们是比人类更依赖嗅觉的哺乳动物，而且更容易受到鼻腔感染。
这些研究结果建立在多年来的发现之上，即开启基因的过程涉及复杂的三维关系，其中 DNA 片段根据关键信号或多或少地被细胞的基因读取复合物所访问，一些 DNA 链形成环结构而产生长距离的相互作用，使基因得以稳定读取。一些基因在开放和活跃的染色质 “区室”— 容纳基因的蛋白复合物 — 中运作，而其他染色质区室是紧凑和封闭的，是“核结构（nuclear architecture）” 的一部分。
在这项新的研究中，实验证实，SARS-CoV-2 感染和对其的免疫反应，降低了影响嗅觉受体形成的染色体 DNA 链的开放和活性，以及形成环结构激活基因表达的能力。在仓鼠和人类嗅觉神经组织中，这些作者检测到嗅觉受体表达的持续和广泛的下调。他们发布的另一项研究表明嗅觉神经元连接到敏感的大脑区域，鼻腔内持续发生的免疫细胞反应可能影响情绪和清晰思考的能力（认知），这与新冠长期后遗症相一致。
在仓鼠身上记录的实验显示，在可能影响嗅觉的短期变化自然恢复后，嗅觉神经元受体的下调仍然存在。这些作者说，这表明 COVID-19 对基因表达的染色体调控造成了更持久的破坏，代表了一种 “核记忆（nuclear memory）” 的形式，即使在 SARS-CoV-2 被清除后也可能阻止嗅觉受体转录的恢复。
tenOever 说，“意识到嗅觉依赖于染色体之间‘脆弱的’基因组相互作用具有重要意义。如果嗅觉基因表达在每次免疫系统以某些方式破坏染色体间的接触时都会停止，那么失去的嗅觉可能作为‘煤矿中的金丝雀’，在其他症状出现之前提供 SARS-CoV-2 病毒正在破坏脑组织的任何早期信号，并提出治疗的新方法。”
在下一步，这些作者正在研究用类固醇治疗新冠长期后遗症的仓鼠是否能抑制破坏性的免疫反应（炎症）以保护核结构。
参考资料：
Marianna Zazhytska et al. Non-cell autonomous disruption of nuclear architecture as a potential cause of COVID-19 induced anosmia. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.01.024.
Mechanism Revealed Behind Loss of Smell with COVID-19
https://nyulangone.org/news/mechanism-revealed-behind-loss-smell-covid-19
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