说起阿尔茨海默病（AD）的病因，可能很多人第一时间会想到β淀粉样蛋白（Aβ）的错误折叠以及Tau蛋白过度磷酸化。但近年来的研究告诉我们，多种其他因素也参与了AD的发病机制，尤其是感染性因素。
既往研究显示，多种传染源，包括病毒、细菌等微生物的DNA/RNA与AD风险增加有关，其中疱疹病毒与AD关联最为紧密，1型单纯疱疹病毒（HSV-1）感染不仅会导致神经元内Aβ42的过度积累，还会增加细胞内Tau蛋白的水平。
当然，也有不少研究学者认为，感染性因素与AD发病之间没有什么必然联系。
但近期，波士顿大学Richard Sherva团队的一项研究，就再次为AD的感染假说添加了新的证据。
他们利用阿尔茨海默病测序项目（ADSP）中全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）数据，从中识别出病毒DNA后发现，HSV-1和人乳头瘤样病毒71（HPV-71）均与AD发生风险增加2倍以上有关（OR分别为3.69和3.55）。
研究发表在Alzheimer’s & Dementia上[1]。
论文首页截图
为了鉴定出与AD相关的病毒种类，研究人员先是利用ADSP中37000名参与者的WES和WGS数据（WGS和WES数据来源于ADSP参与者捐赠的血液和大脑样本，ADSP由国家老龄化研究所和国家人类基因组研究所建立，主要用来识别迟发性AD的遗传风险因素，参与者涵盖非裔美国人、欧洲血统个体以及加勒比西班牙裔个体），并从中筛选出与人类基因组序列不相符的DNA序列，然后再映射到病毒参考序列中进行定量，最后再在WES和WGS数据集中测试这些病毒与AD的关联。
经过筛选和定量，研究人员共找到了59种不同的病毒，其中所有病毒都可以在血液样本中检测到，19种可以在大脑样本中检测到。
在对每种病毒进行分类后，研究人员发现，疱疹病毒科、黄病毒科、指环病毒科、乳头瘤病毒科和痘病毒科是五个常见的与AD有关的病毒家族，其中疱疹病毒科最为常见，HSV-1占比最大。
此外，根据样本来源不同、测序类型的不同，研究人员将得到的数据进行了分层，主要为来源于血液样本的WES、来源于大脑样本的WES、来源于血液样本的WGS和来源于大脑样本的WGS。
四个数据分层
在这四个不同数据层中，均可检测出10种与AD有关的病毒，分别是HSV-1、EBV、HHV-6A、HHV-6B、HHV-7、HPV-71、HCV、MC、TTMV-9和TBE。
整体上看，在校准后的逻辑回归模型中，HSV-1和HPV-71均与AD发生风险增加2倍以上有关（OR分别为3.69和3.55）。
而在分层分析中，基于血液来源的WES数据，研究人员发现了包括HSV-1、HSV-2、HHV-6B、HHV-6A、EBV、HPV-71在内的14种与AD有关的病毒。校正后的回归分析显示，HSV-1 （OR=4.08，调整后P=3.58×10-4）和 HPV-71（OR=3.90，调整后P=0.02）载量均与AD风险增加显著相关。
在该数据层中，在94.9%的样本中可检测到HSV-1 DNA，12.8%可检测到HPV-71 DNA。
病毒载量与AD风险之间的关系
大脑样本中的WES数据分析显示，HSV-1、HHV-6B、HHV-6A、MC与AD有关，尽管在逻辑回归模型中，没有单一病毒与AD风险增加有关，但在分析几种常见的病毒家族后，研究人员发现，疱疹病毒家族簇（包括 HSV-1、HSV-2、HSV-3、EBV、CMV、HHV-6A、HHV-6B、HHV-7和HHV-8）与AD风险增加显著相关（OR=4.16，调整后P=0.048）。
在该数据层中，依然有93.2%的样本中存在HSV-1 DNA，9.8%的样本中存在HPV-71 DNA。
疱疹病毒家族簇与AD风险之间的关系
血液样本的WGS数据分析显示，HSV-1、HSV-2、HHV-6A、HPV-71、TTV-3等在内的13种病毒是AD的预测因子。尽管在逻辑回归模型中，没有单一病毒与AD风险增加有关，但校正后疱疹病毒家族簇与AD风险增加显著相关（OR=2.30，调整后P=0.044）。
大脑样本的WGS数据分析显示，HSV-1、HHV-6B、HHV-6A、MC与AD有关，在逻辑回归模型中，没有单一病毒与AD风险增加有关。该数据层中，有59.9%的样本中检测到 HSV-1 DNA，1.0%检测到HPV-71 DNA。
最后，研究人员还对比了3个不同种族之间病毒的流行情况。
结果发现，非裔美国人个体的HPV-71、TTV-3和 TTV-10水平明显高于其他人种，而欧洲血统个体的HCV和TTMV-9水平明显低于其他人种。此外，AD与HSV-1的关联性在非裔美国人个体（OR=9.30）和欧洲血统个体（OR=4.95）中更强。该结果也与既往流调数据保持一致。
总之，该研究结果进一步支持了感染因素，尤其是HSV-1在AD发展中的作用。作者认为，降低HSV-1载量或可成为未来预防AD的一个有效策略。
来自： 奇点神思
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