胶质母细胞瘤是最常见的成人脑瘤类型，同时其侵袭性极强，患者的中位生存期仅为16个月左右。然而，目前科学界仍然没有治愈这种肿瘤的方法。
在追寻攻克胶质母细胞瘤方法的过程中，哥伦比亚大学的一个研究团队发现胶质母细胞瘤似乎对铁死亡（Ferroptosis）非常敏感，铁死亡是一种铁依赖的细胞程序性死亡，在铁离子和酯氧合酶的作用下，细胞膜上的不饱和脂肪酸会发生脂质过氧化，从而导致细胞死亡。
▲相关论文已经发表于《自然–通讯》
如同其他的程序性细胞死亡，为了保证细胞正常功能，铁死亡也受到了严格控制。GPX4酶就负责着清除膜脂过氧化物，防止细胞功能紊乱。在铁死亡过程中，GPX4通常会伴随失活。
当然，GPX4酶还需要谷胱甘肽作为辅助因子才能完成工作。这给了研究者一种新的思路，谷胱甘肽可以依赖特定的生化过程从半胱氨酸生成，除此之外，甲硫氨酸也可以作为补充途径转化为半胱氨酸再生成谷胱甘肽。
因此，这两种氨基酸也成为把控铁死亡的关键分子，而它们通常需要通过食物摄取，这就让研究者可以很好地把控个体的摄入量。在小鼠和人类神经胶质瘤细胞培养时，如果特异性地从培养基中去除两种氨基酸（CMD条件/饮食），那么肿瘤细胞铁死亡水平会迅速上升，同时其还能与GPX4抑制剂发挥协同作用，进一步增加胶质瘤细胞对铁死亡的敏感性。
▲减少半胱氨酸和甲硫氨酸，可以增加神经胶质瘤细胞的铁死亡过程（图片来源：参考资料[1]）
然而人类星形胶质细胞对GPX4抑制剂和CMD条件引起的细胞死亡并不敏感，这也暗示这种铁死亡机制可能是肿瘤特异性的。
根据分析，处于CMD条件下的胶质瘤细胞代谢发生变化，48小时后谷胱甘肽水平显著减少，而细胞的基础呼吸反应和线粒体代谢也会减弱。
除此之外，作者还构建了一批小鼠模型实验，他们尝试给小鼠注射了一些神经胶质瘤细胞，一周后，小鼠根据常规饮食和CMD饮食进行了分组。在整个实验观察期内，小鼠都可以耐受CMD饮食，只是体重要略低于健康小鼠。
▲CMD饮食可以增加肿瘤小鼠的生存率（图片来源：参考资料[1]）
而在生存率方面，CMD饮食小鼠要显著高于正常饮食组，这种饮食模式还能够与GPX4酶抑制剂联合使用，能够进一步引发小鼠肿瘤的铁死亡过程，使存活率得到进一步提升。
研究者认为，通过消除饮食中的特定成分可以成为癌症患者的食疗选择，这样患者仍然能获得其他日常所需的营养和能量需求。研究团队正在计划开展一项涉及胶质母细胞瘤患者的临床试验，方法就是在肿瘤切除手术之前，让患者开始执行CMD饮食。
除了胶质母细胞瘤，还有一些研究也曾提示CMD对肺癌、胰腺癌模型同样有效，或许能成为一种更普适的抗癌辅助方法。
参考资料：
[1] Pavan S. Upadhyayula et al, Dietary restriction of cysteine and methionine sensitizes gliomas to ferroptosis and induces alterations in energetic metabolism, Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-36630-w
[2] Researchers leverage cell self-destruction to treat brain tumors. Retrieved April 18, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-04-leverage-cell-self-destruction-brain-tumors.html
来自： 学术经纬
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