帕金森病是一种常见于中老年人的的神经退行性疾病，多在60岁以后发病，我国现存患者已达260万例；发病年龄早于50岁的“早发型帕金森病”近年来也呈现增长趋势，约占帕金森患者总数的10%。缺乏特异性标志物是诊断帕金森病的主要难题之一，目前常规的生化检查和影像学对帕金森病均没有特异的表现，这使得人们很难尽早确诊并进行针对性的治疗。
多年来，研究人员一直在寻找具有特异识别能力的生物标志物，以帮助人们尽早确诊帕金森病。最近，宾夕法尼亚大学的PPMI (Parkinson’s Progression Markers Initiative) 项目的最新研究成果有力的证实了α-突触核蛋白对帕金森病早期诊断价值。
α-突触核蛋白展现
对帕金森患者的特异识别能力
从病理特征的角度来看，帕金森病患者普遍存在着α-突触核蛋白在脑黑质区和其他脑区的错误折叠和聚集，此外，α-突触核蛋白的聚集还可以在外周神经系统组织中检测到。从技术手段上，我们已可以通过 α-突触核蛋白的种子扩增技术(Seed Amplification Assay, SAA)1，快速、准确地检测到帕金森病和其他突触核蛋白病患者的病理状态。
α-突触核蛋白能否解决帕金森病的早期诊断难题？目前为止最大规模的多中心临床研究，来自于宾夕法尼亚大学的PPMI (Parkinson’s Progression Markers Initiative) 项目证实了这个标志物的有效性。该项目在2010-2019年招募了来源于全球范围33个神经科门诊的1123名受试者，入组人群包括帕金森病患者、健康对照组和风险人群三种类型2。项目组对所有受试者进行脑脊液 α-突触核蛋白SAA检测，以分析α-突触核蛋白能否作为有效的帕金森病特异标志物。
检测结果显示α-突触核蛋白具有高度特异的识别能力：对于早期帕金森病的检测灵敏度达到了87.7％，对于健康对照组的特异性为96.3％。在具有典型嗅觉障碍的散发性帕金森病中，α-突触核蛋白SAA的敏感性更高达98.6％2。这些结果显示了α-突触核蛋白在帕金森病的早期诊断方面具有极大的临床应用价值。
▲α-突触核蛋白在不同队列中的灵敏度、特异性（图片来源：参考资料[2]）
α-突触核蛋白为不同表现型的
帕金森患者 “对症下药”创造机会
研究还揭示了帕金森患者个体间所存在的异质性。LRRK2和GBA基因突变、嗅觉减退、快速眼动睡眠障碍（RBD）都是帕金森病的典型特征，在不同亚组中，研究人员发现α-突触核蛋白检测结果有很大差异。例如，LRRK2突变的帕金森患者中，α-突触核蛋白SAA的阳性率为67.5％，嗅觉正常的散发性帕金森病患者中为78.3％，而携带LRRK2变异但嗅觉正常的患者中，α-突触核蛋白SAA阳性率最低，仅为34.7％。此外，在51名具有睡眠障碍和嗅觉减退症状的患者中，α-突触核蛋白阳性率为86％，而在310名无症状携带者中，仅25名（8％）为阳性2。这些数据不仅体现出帕金森病的复杂程度，也为疾病分型、针对性治疗提供了思路。
▲α-突触核蛋白状态与LRRK2、GBA基因突变、嗅觉减退、RBD患者的关系（图片来源：参考资料[2]）
上述异质性研究结果对于帕金森病的临床试验设计具有重要意义。对于LRRK2靶向治疗，基于α-突触核蛋白的患者分层可能是评估疗效所必需的，提示研究者应当在患者选择和样本量估计方面有所调整；对于GBA靶向治疗，由于携带GBA突变的帕金森患者具有极高的α-突触核蛋白阳性率3，因此可能需要排除α-突触核蛋白SAA阴性的受试者。此外，对于高危人群的临床试验，α-突触核蛋白结果也可作为一个筛选指标4，以确定疾病阶段和可能发展为帕金森病的高危人群。基于α-突触核蛋白的患者分层，为各种临床表型患者实现“对症下药”的治疗方式创造了机会，这可能也是我们一直未能获得有效治疗手段的症结所在。
离临床应用还有多远？
该研究是迄今为止人们对α-突触核蛋白SAA诊断能力的最大规模分析，结果显示该检测可以高灵敏度识别帕金森高危人群，为帕金森病的早诊早治提供机会。但是，该研究设计上也存在一些局限性，比如作为一项横断面研究，只在固定时间点对患者进行检测，无法捕捉各项指标、症状随疾病进展的变化，也就无法区分哪个是“前因”，哪个是“后果”。要彻底解答帕金森病的发病机制、病程，还需更全面的前瞻队列研究。
此外，研究中开展的脑脊液检测，与人们普遍接受的血浆、唾液等样本的液体活检相比，它的应用范围较窄。为了促进帕金森病标志物的筛查和诊断，仍需开发更简单、易操作的α-突触核蛋白检测方法。这将使帕金森病标志物的筛查和诊断变得更加普及，也更有可能在未来应用于临床实践中。
总的来说，研究揭示了α-突触核蛋白SAA是有效的帕金森病标志物，可以提高早期诊断的准确性，区分亚型和病程阶段，并加速临床试验的进展，对于帕金森病的诊疗有里程碑式的意义。但是它仍需要更广泛的应用和更深入的研究来确定其在帕金森病筛查和诊断中的最佳角色。虽然目前离它的应用还有一段距离，但未来的研究和技术发展将为其广泛应用提供更多机会。
参考文献：
1 Concha-Marambio, L., Pritzkow, S., Shahnawaz, M., Farris, C. M. & Soto, C. Seed amplification assay for the detection of pathologic alpha-synuclein aggregates in cerebrospinal fluid. Nat Protoc 18, 1179-1196, doi:10.1038/s41596-022-00787-3 (2023).
2 Siderowf, A. et al. Assessment of heterogeneity among participants in the Parkinson’s Progression Markers Initiative cohort using alpha-synuclein seed amplification: a cross-sectional study. Lancet Neurol 22, 407-417, doi:10.1016/S1474-4422(23)00109-6 (2023).
3 Brockmann, K. et al. Association between CSF alpha-synuclein seeding activity and genetic status in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies. Acta Neuropathol Commun 9, 175, doi:10.1186/s40478-021-01276-6 (2021).
4 Bellomo, G. et al. alpha-Synuclein Seed Amplification Assays for Diagnosing Synucleinopathies: The Way Forward. Neurology 99, 195-205, doi:10.1212/WNL.0000000000200878 (2022).
来自： 生物谷
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