高娇，刘军华，刘扬，敬华，解放军306医院，医学检验科
人类基因组测序技术的进步，提高了疾病诊断和治疗的成功率。医学分析技术的发展，推动生物及医学研究转变为数据密集型科学。大数据分析工具的出现，具备了大规模存储并分析基因数据的能力。精准医疗顺势而生。
一、精准医疗
精准医疗（Precision Medicine）是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其本质是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。简单的说，精准医疗是根据病人特征“量体裁衣”，制定个性化的精确治疗方案。从对“症”下药改变为对“人”下药，根据个体基因特点、环境以及生活习惯进行疾病干预以及治疗。
在精准医疗的基础上，患者可以通过基因检测来检测体内的突变基因，判断出基因容易患上哪一种疾病，之后患者就可以有的放矢的进行疾病预防。不仅如此，对药物过敏体质的患者也可以清晰地知道自己对哪一种药物过敏或者无效。精准医疗的概念在心血管疾病等多个领域个体化诊断和
治疗的应用越来越多。
二、解放军306医院检验科开展基因检测项目及意义
临床医师用药原则不能违背诊疗指南，但指南针对的是群体，而个体差异很大，如遗传差异、种族差异、环境差异、性别及年龄差异及生活方式的差异等，这些都将影响疾病的发生及治疗。随着药物基因组学研究的深入，开展与药物疗效相关的基因多态性检测，可以为临床选择合适的药物种类及药物剂量提供遗传证据，能极大地提高药物使用的安全有效性。检验科开展多项基因检测，助力心血管疾病的个体化诊断和治疗。
1、ALDH2基因
ALDH2（乙醛脱氢酶2）是硝酸甘油的有效代谢物一氧化氮（NO）形成的关键。如果病人基因中携带有ALDH2(Glu504Lys)突变，乙醛脱氢酶2的硝酸酯酶活性会降低10倍以上，使硝酸甘油无法产生一氧化氮，难以发挥药效。因此，检测ALDH2基因型为医生合理使用硝酸甘油提供有力参考，减少用药无效导致的意外死亡。
ALDH2基因还与酒精在人体内的分解代谢有关。ALDH2（Glu504Lys）基因突变使乙醛脱氢酶活性也降低10倍以上，使酒精在体内从乙醇→乙醛→乙酸→水、二氧化碳的代谢过程受阻，大量乙醛滞留在体内，给身体造成伤害。除了损伤肝脏导致脂肪肝、肝硬化，甚至肝癌，还与增加食道癌、口咽癌和胃癌、冠心病、心肌梗死等风险相关。
2、CYP2C9、VKORC1基因
华法林是香豆素类口服抗凝血药，目前被广泛应用于多种疾病的抗凝治疗，但临床疗效和不良反应个体差异很大，剂量很难掌握，临床常以凝血酶原时间(PT)及国际标准化比率(INR)作为其抗凝监测指标。据估计，服用华法林的患者中，每年有15.2%的人发生出血副作用，其中致命性的大出血占3.5%。不同个体间华法林稳定剂量的差异可达20倍以上。
对CYP2C9、VKORC1基因检测，能够快速确定华法林剂量范围，保证疗效，减少出血风险。把华法林的基因检测结果和INR监控相结合，可以更有效、迅速地调整华法林维持剂量，从而在达到疗效的同时减少华法林的出血风险。
3、CYP2C19基因
CYP2C19是细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶系的重要一员。P450同功酶也称药酶，是由一系列结构和功能相关的酶组成的超家族，是体内药物代谢的主要酶系。根据对药物代谢能力的差异将人群分为：超快代谢（UM）、快代谢（EM）、中等代谢（IM）、慢代谢（PM）等四种类型。
通过CYP2C19代谢的药物有抗血小板聚集抑制剂（如氯吡格雷）、抗真菌药（伏立康唑）、质子泵抑制剂（奥美拉唑、兰索拉唑等）、抗抑郁药（氟西汀、西酞普兰等）、抗癫痫药（丙戊酸、安定等）、肿瘤药等。检测CYP2C19基因，主要能提高用药的安全有效性，减少毒副反应或无效用药情况的发生：
⑴ 氯吡格雷是经CYP2C19酶代谢后才产生作用的前体药物，*2、*3突变基因携带者服用氯吡格雷时须注意抗血小板治疗无效导致的血栓复发风险，建议考虑增加剂量或者换药。
⑵ 质子泵抑制剂奥美拉唑、兰索拉唑等药物在发挥作用后经CYP2C19酶代谢清除，在快代谢类型患者（*1/*1）人群中，受代谢速率较快的影响，常规给药剂量可能不足，需要增加剂量使用。
⑶ *2、*3突变基因携带者服用正常剂量伏立康唑时可能产生较高血药浓度导致肝毒性，建议适当减量。
⑷ 同时经过CYP2C19酶代谢的两种药物，*2、*3突变基因携带者尽可能避免同时服用。
⑸ 药物于人体的代谢过程十分复杂，受年龄、种族、环境等多种因素影响，临床医生可根据患者临床表现，将CYP2C19基因型作为临床药效的预测指标，制定安全有效的个体化治疗方案。
4、MTHFR基因
MTHFR是叶酸代谢系统中的关键酶，其基因多态性可导致叶酸代谢关键酶活性降低，引起叶酸代谢障碍，从而引发多种疾病，其中以高同型半胱氨酸血症引起的脑卒中以及新生儿缺陷最为严重。检测MTHFR基因型，可以提示脑卒中风险性，同时还能指导孕妇服用叶酸，降低唐氏综合征、唇腭裂、神经管缺陷等新生儿缺陷。
⑴ 不孕不育症病因筛查：MTHFR C677T基因多态性与男性不育症有密切联系，TT基因型容易发生精子密度下降和活力降低；孕龄期妇女TT型发生习惯性流产的风险是野生型的2.96倍，习惯性流产、曾生育神经管发育缺陷儿、曾有家族遗传史的孕妇，检测MTHFR基因做风险因素排查。
⑵ 孕妇合理补充叶酸：参照《中国居民膳食营养素参考摄入量》和美国疾控预防中心建议，推荐孕期每天补充400微克叶酸，将显著降低新生儿的出生缺陷。对于MTHFR基因异常的人，酶活性明显降低，对叶酸代谢造成障碍，导致新生儿神经管缺陷、唇腭裂等疾病的发病风险明显增高。对于这类人需要补充更多的叶酸才能达到预期的效果。
⑶ 高同型半胱氨酸血症的个体化治疗和脑卒中预防。MTHFR基因异常（主要是TT型）的人，摄入的叶酸在体内的代谢途径受阻，可能引起高同型半胱氨酸血症，干扰内皮细胞的抗凝功能，导致凝血倾向增高，因此发生脑中风、冠心病以及静脉血栓的风险也增高。基因突变患者（TT型）常规药物治疗（叶酸、维生素B6、维生素B12）降低Hcy、同时考虑抗栓治疗，预防心血管事件。Hcy降至正常范围后，仍需不间断补充叶酸，作为心脑血管疾病的一级预防，以降低脑卒中发生风险。
⑷ 5-氟尿嘧啶（5-FU）用药指导。MTHFR C677T多态性使体内5，10-MTHF（5，10-二甲基四氢叶酸）水平升高，5-FU的抗瘤作用增强，副作用亦相应增加，MTHFR基因型可作为癌症治疗中选择方案的一个指标。
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