俗话说，生病不可怕，无药可医最可怕。然而有一种疾病，它的药物研发失败率竟高达99.6%，令无数知名药业折戟沉沙，你知道是什么病吗？
没错，就是阿尔兹海默病（AD）！
它是一种以进行性认知功能障碍为主要特征的神经退行性疾病。据世界卫生组织估计，全球有超过5500万人罹患痴呆症，这一数字预计到2050年将上升至1.39亿——而AD占全球痴呆症病例的60%~70%，是21世纪的主要健康挑战之一。
令人遗憾的是，AD发病原因至今尚未明确，目前较为公认的机制包括淀粉样蛋白级联假说、tau蛋白假说和胆碱能假说。让我们回顾一下这3种知名推论——
Aβ假说认为，AD的病变过程受到了淀粉样蛋白前体和β–淀粉样蛋白(Aβ)之间相互作用，Aβ多肽被释放到胞外并在脑内积累，造成Aβ“老年斑”产生，从而使神经元损伤或死亡；
Tau蛋白假说认为，Tau蛋白过磷酸化，会脱落并聚集形成神经纤维缠结，阻碍轴突运转，损害突触功能；
胆碱能假说则认为，AD的产生是由于AD患者脑内的神经递质存在缺陷，导致胆碱能神经元受到损伤。
AD药物Aducanumab。（图片来源：网络）
人类一阵欢呼，业界重振旗鼓。随后，AD新药逐一问世，开启了阿尔兹海默病治疗的新时代。
按照药物靶向的差异，小编大致将其分为以下几类，带领看官逐一细品：
Part. 1 “淀粉样蛋白级联假说”相关新药
上文提到由渤健和卫材研发的Aducanumab便是该假说的典型代表，然而其因为较高的副作用和较低的预期疗效广受争议。
与之抗衡的新药是近期礼来公司研发的Donanemab——同样特异性地与大脑中的淀粉样蛋白沉积相结合，从而促进清除。II期临床数据显示，接受治疗76周后，患者iADRS评分降低幅度比安慰剂组减少了32%；III期临床选择将Donanemab与Aducanumab的疗效进行对比，令人意外的是，Donanemab治疗下患者脑部淀粉样斑块水平减少了65.2%，而Aducanumab治疗组这一比例仅为17.0%。
Donanemab治疗的AD患者iADRS评分。（图片来源：The New England Journal of Medicine）
2023开年，FDA批准了另一款阿尔茨海默病新药——Lecanemab，费用为每年2.65万美元，远低于Aducanumab每年5.6万美元的价格。Lecanemab是一种人源化单克隆抗体，通过与β-淀粉样蛋白（Aβ）结合而发挥作用。III期临床结果显示，该药物能使AD患者的认知能力下降速度减慢27%，将患者病情恶化时间推迟约5个月。
Lecanemab治疗患者认知能力检测。（图片来源：The New England Journal of Medicine）
Part. 2 “tau蛋白假说”相关新药
作为AD领域的资深玩家，渤健近期又推出了一款靶向tau蛋白的药物BIIB080，在Ib阶段，研究人员称他们对受试者六个大脑区域进行PET扫描测量，结果显示BIIB080降低了AD患者的Tau蛋白约60%。
（图片来源：网络）
此外，AC Immune公司与Genentech公司联合开发的抗tau蛋白单克隆抗体Semorinemab已经进行了2期临床试验，结果显示在接受治疗49周之后，与安慰剂组相比，Semorinemab组患者的认知水平下降幅度降低了43.6%，达到了试验的一个主要终点。
TauRx Therapeutics公司近期宣布，其开发的名为LMTX的tau蛋白聚集抑制剂已经过III期临床。接近800名轻度或中度AD患者分别接受LMTX 单一疗法 (每次100 mg 或 4 mg，每日两次) 或者LMTX与AD标准治疗方法构成的组合疗法。然后研究人员对患者的认知能力进行比较，并检测患者大脑的萎缩速度。结果表明，与接受综合疗法的患者相比，LMTX单一疗法在两种不同剂量下，都让患者的认知能力显著提高，且大脑萎缩速度显著下降。
单药或组合药治疗第0-6个月和第12-18个月全脑萎缩年化率比较（cm3)。（图片来源：Journal of Alzheimer’s Disease）
Part. 3 其他新药
上文提到的“胆碱能假说”是最早试图解释AD发病机制的假说，目前FDA批准上市的抗 AD 药物中，包括它克林( tacrine) 、多奈哌齐( donepezil) 、卡巴拉汀( rivastigmine) 、加兰他敏( galanramine)都与该假说密切相关，可悲的是疗效都不太显著。
Rexulti（brexpiprazole）口服片剂是2023年FDA批准的第一种治疗AD引起的痴呆症相关躁动症状药物。III期临床结果显示，brexpiprazole与安慰剂相比，评估激越症状的CMAI评分获得显著改善；在安全性方面，brexpiprazole的耐受性良好，其中最常见不良反应——头痛，在brexpiprazole组出现频率仅为6.6%，接近于安慰剂组的6.9%。
（图片来源：网络）
近期，我国上市了由中国海洋大学、中科院上海药物所与上海绿谷自主研发的抗AD药物GV-971(甘露特钠胶囊，商品名“九期一”)，这是中国原创、全球首个靶向脑-肠轴的AD治疗新药，通过重塑肠道菌群平衡，从而改善认知功能障碍，应用于轻度至中度AD治疗。在为期36周的临床3期实验中，GV-971能够明显改善轻、中度AD患者的认知功能障碍。
阿尔茨海默症患者是孤独和悲伤的，他们暂时丢失了亲密的家人和熟悉的世界，但幸运的是，他们从未忘记爱，也始终被人爱着。尽管新药研制的过程“道阻且长”，也时时伴随着质疑或放弃，但为了唤醒每位走丢的“老小孩”，我们从未停止脚步！
参考文献：
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来自： 生物谷
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