最近几年很流行的“生酮饮食”是一种低碳水化合物、富含脂肪的饮食计划，几个世纪以来一直用于治疗特定的疾病。在 19世纪，生酮饮食被普遍用于帮助控制糖尿病。1920 年，它被引入作为对药物无效的儿童癫痫症的有效治疗方法。生酮饮食也已经过测试，并用于密切监测癌症、糖尿病、多囊卵巢综合征和阿尔茨海默病的环境。
近日，一项来自美国的研究表明，生酮饮食可延缓肿瘤生长但会加速恶病质并缩短生存期，所以一般人自行尝试风险很大。但是搭配地塞米松可增加食物摄入量，延迟恶病质发作，同时保持肿瘤生长减少。该研究题为“Ketogenic diet promotes tumor ferroptosis but induces relative corticosterone deficiency that accelerates cachexia”，发表在Cell Metabolism杂志。
来源：DOI：10.1016/j.cmet.2023.05.008
在细胞和机体水平上，癌症在一定程度上是一种代谢性疾病。癌细胞改变了新陈代谢以适应营养需求并维持生长和增殖。癌细胞的这种葡萄糖依赖性可以通过高脂肪、低碳水化合物的生酮饮食(KD) 来解决。
然而，在产生 IL-6 的癌症中，抑制肝脏生酮潜力阻碍了 KD 作为生物体能量的利用。在 IL-6 相关的癌症恶病质小鼠模型中，研究人员描述了 KD 喂养小鼠的肿瘤生长延迟但恶病质发作加速和生存期缩短。从机制上讲，这种解偶联是两个 NADPH 依赖性途径生化相互作用的结果。在肿瘤内，脂质过氧化增加，因此谷胱甘肽(GSH) 系统饱和导致铁死亡癌细胞。此研究强调需要研究系统干预对肿瘤和宿主的影响，以准确评估治疗潜力。这些发现可能与调查癌症患者KD 等营养干预措施的临床研究工作有关。
来源：DOI：10.1016/j.cmet.2023.05.008
为了研究KD对已建立的分泌 IL-6 的恶病质诱导癌症和荷瘤宿主的影响，作者选取了两种肿瘤小鼠，让它们接受低碳水化合物、中等蛋白质、高脂肪 KD 或维持正常饮食喂养 ( NF）。作者发现，在两种模型中喂食 KD 的小鼠的肿瘤生长都显着减慢，表明饮食介导的抗肿瘤作用。然而，KD 促使癌症恶病质提前发作（>15% 的体重减轻）。小鼠表现出皮下和性腺脂肪组织减少、股四头肌质量下降和脾肿大，所有这些都是公认的恶病质迹象。
来源：DOI：10.1016/j.cmet.2023.05.008
由于铁死亡是一种免疫原性过程，接下来作者研究了 KD 和 NF 喂养小鼠肿瘤中的免疫浸润。结果发现在 KD 肿瘤中检查的所有免疫细胞类型都呈阳性富集趋势，达到了中性粒细胞的统计学显着性。
进一步研究发现，与 NF 喂养的小鼠相比，KD 喂养的小鼠的肾上腺在响应激素刺激和释放皮质酮方面存在内在困难，也就是说 KD 推动了荷瘤小鼠相对肾上腺功能不全的发展。
为了逆转这一负面影响，作者给予小鼠地塞米松进行治疗。结果发现，仅经过 4 天的治疗，地塞米松就挽救了 KD 在动物中引起的脂肪组织早期消耗。
来源：DOI：10.1016/j.cmet.2023.05.008
结合起来，这些结果与糖皮质激素在通过协调适应性代谢、进食和行为反应以促进生存来抵消恶病质诱导的代谢变化中的全身作用一致。此外，糖皮质激素药物众所周知的免疫抑制副作用在以碳水化合物为基础的饮食中变得有害，因为它会促进免疫逃逸，从而导致肿瘤快速生长，但当糖皮质激素与一种富含脂质、低碳水化合物的饮食，可诱导癌细胞铁死亡。
研究人员表明：“健康的老鼠也会因生酮而减轻体重，但它们的新陈代谢会适应并趋于稳定，患有癌症的小鼠无法适应，因为它们无法产生足够的一种叫做皮质酮的激素，这种激素有助于调节酮的作用。也就是说他们不会停止减肥。”
酮会导致有毒的脂质副产物积聚在癌细胞中，并通过称为铁死亡的过程杀死癌细胞。这会减缓肿瘤生长，但也会导致早发性恶病质。当研究人员用皮质类固醇替代耗尽的激素时，酮类药物仍然会缩小肿瘤，但不会引发恶病质。
研究人员继续补充：“癌症是一种全身性疾病。它重新编程正常的生物过程以帮助它生长，由于这种重新编程，小鼠无法使用生酮饮食中的营养物质，并且会消瘦。但是有了类固醇，它们会做得更好。他们的寿命比我们尝试过的任何其他治疗方法都长。”
总之，这些数据支持将针对癌症的营养干预与改善癌症恶病质的系统方法相结合的协同效益。该团队现在正在努力微调皮质类固醇的使用时间和剂量，以扩大与酮类药物联合使用的有效癌症治疗的窗口。
专家表明：“我们想更加努力地对抗癌症，所以它的生长速度仍然会更慢，如果我们能扩大这种影响，使治疗更有效，我们就能造福于患者并改善癌症治疗。”
来源：https://www.cell.com/cell-metabolism/ppt/S1550-4131(23)00185-7.ppt#%20
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